2019.2版NCCN肝癌指南解读：晚期肝癌一线靶向治疗进展后二线治疗该如何选择？

2019年国家癌症中心公布数据显示，肝癌的发病率在我国居于第4位，但其死亡率居于第2位，是死亡率最高的消化系统恶性肿瘤。临床中大部分诊断为HCC（肝细胞肝癌）的患者为晚期疾病，很多患者并不适合应用潜在治愈性治疗手段。

此外，对于局限于肝脏的不可切除性HCC现有的局部治疗手段很多，系统治疗目前仅用于非常晚期的患者。化疗治疗晚期HCC的反应率低，且目前缺少化疗使OS获益的证据。由于靶向治疗较好的有效性及可控的安全性，其在晚期肝癌的治疗中获得了广泛应用。

2019年3月，NCCN指南对肝癌进行了更新，本文对2019.2版肝癌NCCN指南靶向治疗部分进行编译整理。

作者：因果

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靶向药物选择

索拉非尼（Sorafenib）

索拉非尼，作为多靶点激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管再生，在多个临床试验中评估了其安全性及有效性。

III期临床SHARP试验将602例晚期HCC（定义为不适合外科或局部治疗，或在外科或局部治疗后进展）患者随机分配至索拉非尼组或最佳支持治疗组。结果发现索拉非尼组和安慰剂组的OS分别为10.7个月vs 7.9个月（P<0.001），一年生存率分别为44%和33%。索拉非尼组反应率对比安慰剂组明显较好（分别为43% vs 32%，P=0.002）。但其价值主要为SD，只有2例患者在索拉非尼组为PR。

在亚太研究中，另一个III期试验设计和SHARP研究相似，226例患者随机分配至索拉非尼组或安慰剂组。该试验只纳入亚洲患者，相比SHARP研究，患者更年轻、拥有HBV相关疾病、有症状及更多的肿瘤部位。索拉非尼组对比安慰剂组的HR与SHARP的研究结果几乎完全一致，虽然治疗组和安慰剂组中位OS在亚太研究中都较低（治疗组6.5个月vs.安慰剂组4.2个月）。

来自亚太研究和SHARP研究的亚组分析显示索拉非尼也许是晚期HCC患者的一种有效的治疗，不管ECOG行为评分（0~2）、肿瘤负荷（有或没有肉眼可见的血管侵犯和/或肝外扩散）、有或没有肺和/或淋巴结转移、肿瘤分期、先前的治疗和疾病病因学（酒精相关或HCV相关HCC）。索拉非尼也是一种有效的治疗而不管ALT/AST/AFP和总胆红素水平；其肝功能并不明显受影响。但在SHARP研究和亚太研究中，治疗组和安慰剂组生存差别很小（SHARP试验2.8月，亚太试验2.3月），临床意义不大。

一项评价索拉非尼治疗HCC的II期临床试验中28%的患者有Child-Pugh B级肝功能。来自此研究资料的亚组分析显示与Child-Pugh A级肝功能患者相比，Child-Pugh B级肝功能患者中位OS低（3.2个月vs.9.5个月）。

其它研究者也报道了Child-Pugh B级肝功能患者有较低的中位OS。一个大型回顾性研究提示148例晚期HCC患者应用索拉非尼治疗后，Child-Pugh B级患者的中位OS为5.5个月，而Child-Pugh A级患者为11.3个月。在Child-Pugh B级患者中，AST基线水平是OS的一个重要预后因子。AST水平<100U/L者中位OS为6.5个月，而AST水平≥100U/L者中位OS为2.1个月。

在GIDEON试验中，索拉非尼的安全性在Child-Pugh A级和Child-Pugh B级中相似。然而，Child-Pugh B级的中位OS更短，反映此人群有更差的预后和自然病程，意向治疗人群Child-Pugh A级中位OS为13.6月，而Child-Pugh B级患者为5.2个月，而TTP两组相似（分别为4.7月和4.4月），更高的Child-Pugh B分数有更短的中位OS。

一个II期试验评估了索拉非尼治疗晚期HBV相关亚洲HCC患者的有效性和耐受性，（36例患者为Child-Pugh A级肝硬化，13例患者为Child-Pugh B级肝硬化，和2例患者Child-Pugh C级肝硬化），结果提示OS没有明显区别（5.5月vs 5月）。

Chiu等人在一个探究索拉非尼治疗有潜在肝硬化患者耐受性和生存的回顾性研究中也报道了相似的结果，虽然中位OS在Child-Pugh A和7分Child-Pugh B患者中相似（分别为6.1月和5.4月），中位OS在8或9分Child-Pugh B患者中明显降低（2.7月）。

目前现有的证据表明Child-Pugh 状态是索拉非尼治疗不可切除性HCC患者OS的一个强有力的预测因子，索拉非尼在Child-Pugh B级患者中应用应当谨慎。

此外肝脏功能损害也能影响索拉非尼的剂量和毒性。Abou-Alfa等发现在Child-Pugh B级肝功能组，有更严重的高胆红素血症、脑病、腹水，虽然这很难区分是治疗药物还是潜在的肝脏功能导致的情况。

一个药物代谢动力学和索拉非尼用于肝肾功能异常患者的I期研究显示，升高的胆红素水平和可能的肝脏毒性之间有相关性。最后，重要的是需要已经验证的标准来评价肿瘤对索拉非尼的反应（例如RECIST或EASL标准），因为客观肿瘤体积上的反应很少。

Lenvatinib

Lenvatinib是VEGF、PDFG和其它生长信号靶点的抑制剂。在一项Lenvatinib对比索拉非尼的III期随机非劣效临床研究中，954例不可切除的HCC患者随机接受lenvatinib或者索拉非尼作为一线治疗。

结果显示，Lenvatinib和索拉非尼中位总生存分别是13.6个月和12.3个月，OS方面，lenvatinib非劣效于索拉非尼（HR，0.92；95%CI，0.79~1.06）。提示Lenvatinib可替代索拉非尼作为晚期肝癌患者的一线治疗选择，已获新版指南推荐。

Linifanib

Linifanib是一个VEGF和PDFG受体抑制剂，一项III期试验纳入1035例晚期HCC患者以评估Linifanib对比索拉非尼治疗晚期HCC的疗效。

结果提示，与索拉非尼组相比，Linifanib组患者客观缓解率更高（P=0.018），但是严重不良事件发生率（P<0.001）和不良事件导致减量和停药率（P<0.001）也高。总之，两组的生存没有明显区别。提示Linifanib或许是晚期肝癌患者的另一种选择，但需要注意其不良反应，新版指南没有推荐该药用于一线治疗。

一线治疗进展后的二线治疗

一些治疗性药物在晚期HCC患者中进行了评估，特别是在索拉非尼治疗后进展的患者中，其中一些药物取得较为理想的临床疗效，并获得FDA批准及NCCN指南推荐。

瑞戈非尼（Regorafenib）

国际III期RESORCE试验评估了瑞戈非尼的有效性和安全性，试验纳入573例肝功能Child-Pugh A级、索拉非尼治疗后进展的HCC患者。

研究结果提示对比于安慰剂（中位生存7.8月），瑞戈非尼（中位生存10.6月）提高了OS（HR，0.63；95%CI，0.50–0.79；P<0.001），PFS（HR，0.46；95%CI，0.37–0.56；P<0.001），TTP（HR，0.44；95%CI，0.36–0.55；P<0.001），客观缓解（11%vs.4%；P=0.005）和疾病控制（65%vs.36%；P<0.001）。

瑞戈非尼组（n=374）有普遍的不良事件，最常见的3或4级治疗相关事件是高血压（15%）、手-足皮肤反应（13%）、疲乏（9%）和腹泻（3%）。7例死亡被认为与瑞戈非尼治疗有关。

基于该研究结果，FDA于2017年批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗中或治疗后进展的HCC患者，同时NCCN专家组推荐瑞戈非尼作为1类推荐治疗进展的Child-Pugh A级肝功能患者。

纳武利尤单抗（Nivolumab）

纳武利尤单抗是一个抗程序性死亡受体-1（PD-1）抗体，CheckMate 040试验评估其治疗的有效性。48例晚期HCC患者为剂量-递增阶段（剂量爬坡期），214例患者为剂量-扩增阶段。在纳武利尤单抗3mg/kg治疗的患者中，客观缓解率在剂量-扩张阶段和剂量-递增阶段分别为20%和15%。疾病控制率在上述两个阶段分别是64%和58%。剂量-扩增阶段患者的9个月OS是74%。

在剂量-递增阶段25%患者有3到4度治疗相关不良事件。在剂量扩增阶段，对57例索拉非尼治疗后进展的无病毒性肝炎患者显示的疾病控制率为61%。这些患者的中位OS和6个月OS率分别为13.2个月和75%。此试验的另外分析显示反应中位持续时间在未经索拉非尼治疗组为17个月（n=80），和先前索拉非尼治疗组19个月（n=182）。这些患者18月OS率分别是57%和44%。

基于CheckMate 040试验的结果，FDA在2017年批准纳武利尤单抗用于索拉非尼治疗中或治疗后进展的HCC患者，专家组推荐纳武利尤单抗用于Child-Pugh A或B级肝功能患者。

CheckMate 459是一个比较纳武利尤单抗和索拉非尼作为根治性治疗治疗晚期HCC的III期RCT，目前正在进行中（NCT02576509）。

卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼是一个酪氨酸激酶抑制剂，III期CELESTIAL试验纳入707例应用索拉非尼过程中或应用后进展不可治愈的HCC患者，该试验中7.6%的患者已经接受超过1线的先前治疗。

试验结果发现随机接受卡博替尼组中位OS和PFS率分别是10.2月和5.2月，明显高于安慰剂组8.0和1.9月（POS =0.005；PFS<0.001）。虽然卡博替尼组的客观反应率对比安慰剂组较好（P=0.009），但这种价值还是很低，接受卡博替尼组PR仅为4%，安慰剂组为0.4%。目前已被新版指南推荐用于后线治疗。

雷莫芦单抗（Ramucirumab）

雷莫芦单抗是一种VEGF/VEGFR单抗，通过阻断VEGFR2及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。

一项Ⅲ期RCT评估了雷莫芦单抗作为索拉非尼治疗晚期HCC进展后的二线治疗疗效，试验结果提示雷莫芦单抗最终并没有改善OS，但与安慰剂组相比中位PFS（HR，0.63；95%CI，0.52~0.75；P<0.001）和TTP（HR，0.59；95%CI，0.49~0.72；P<0.001）有所提高。以患者为中心的结果分析表明，与安慰剂组相比，随机接受雷莫芦单抗的患者症状恶化没有显著差异。同样获新版指南推荐用于后线治疗。

Axitinib

来自II期试验的数据显示了axitinib的潜在活性和作为中期/晚期ChildPughA级疾病二线治疗的耐受性。但还需要进一步的数据证实。

总结

➤指南在一线系统治疗推荐首选索拉非尼（Child-Pugh A级[1类证据]或B7）和Lenvatinib（仅用于Child-Pugh A级），其他治疗推荐系统全省化疗（2B类证据），化疗方案在讨论中仅提及 FOLFOX4方案，并未明确表示推荐应用FOLFOX4方案，也没有推荐其他的化疗方案或化疗药物。

➤虽然有研究证实索拉非尼在Child-Pugh B级患者使用的安全性，但专家组认为关于索拉非尼用于Child-Pugh B级肝功能患者的安全性和剂量的资料不足，并推荐索拉非尼用于胆红素水平升高的患者时要特别小心。

➤可用于一线治疗的靶向药物还有Linifanib，Linifanib比索拉非尼客观缓解率更高，但生存两者没有明显区别。目前指南没有推荐应用linifanib。

➤在一线治疗进展后2019.2版指南讨论中共提及5种药物用于二线治疗，即瑞戈非尼、纳武单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗、Axitinib。但指南最终推荐使用的药物为瑞戈非尼、纳武利尤单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗和帕博利珠单抗。

➤具有Child-Pugh A级肝功能在索拉非尼治疗中或治疗后进展的晚期患者可以应用瑞戈非尼（1类证据）和卡博替尼（1类证据）。

➤晚期HCC经索拉非尼治疗后进展，AFP≥400 ng/mL者可选择雷莫芦单抗治疗（1类证据）。

➤在Child-Pugh A或B7的患者中，在一线Lenvatinib治疗进展后可选择索拉非尼治疗。

➤一线治疗进展后纳武利尤单抗可用于Child-Pugh A或B7的患者，而帕博利珠单抗仅用于MSI-H和dMMR的Child-Pugh A级的患者（2B类证据）。

参考文献

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Hepatobiliary Cancers. Version 2.2019 — March 6 2019.